Projekt PFKFB3 (solida tumörer)

PFKFB-hämmare – Bryter ner cancerns energitillförsel.

Bakgrund
I de flesta tumörer som har en storlek på mer en ett par millimeter
är det brist på syre vilket beror på att bildningen av
blodkärl inte matchar tillväxten av tumören. För att klara av
denna syrefattiga miljö kan man konstatera att tumören förändrar
sin ämnesomsättning till att i huvudsak utnyttja glykolys
(nedbrytning av socker), oberoende av hur mycket syre
som finns tillgänglig (den s k Warburgeffekten).
Eftersom glykolys är en mindre effektiv väg att generera
energi än den normala cellens (oxidativ fosforylering i cellens
mitokondrier), innebär den syrefattiga miljön att cancercellerna
delar sig långsammare. Det i sin tur innebär att traditionell
kemoterapi och strålbehandling, som är speciellt effektiva
på cancerceller som delar sig, är mindre effektiva att döda
cancerceller i syrefattiga tumörer. Då syrefattiga miljöer är
kopplade till utveckling av speciellt aggressiva cancerceller,
som tros ligga bakom återfall av tidigare behandlad cancersjukdom,
är det speciellt angeläget att utveckla läkemedel som
effektivt styr om cancerns ämnesomsättning genom att
minska cancerns glykolys utan att slå hårt på den friska kroppens
energiförsörjning.
Kanceras projekt bygger på att en specifik hämning av enzymet
PFKFB3 resulterar i minskad ämnesomsättning och
celltillväxt i syrefattiga cancermiljöer. PFKFB3 är kopplat till

Bakgrund
I de flesta tumörer som har en storlek på mer en ett par millimeter är det brist på syre vilket beror på att bildningen av blodkärl inte matchar tillväxten av tumören. För att klara av denna syrefattiga miljö kan man konstatera att tumören förändrar sin ämnesomsättning till att i huvudsak utnyttja glykolys (nedbrytning av socker), oberoende av hur mycket syre som finns tillgänglig (den s k Warburgeffekten).

Eftersom glykolys är en mindre effektiv väg att generera energi än den normala cellens (oxidativ fosforylering i cellensmitokondrier), innebär den syrefattiga miljön att cancercellerna delar sig långsammare. Det i sin tur innebär att traditionell kemoterapi och strålbehandling, som är speciellt effektiva på cancerceller som delar sig, är mindre effektiva att döda cancerceller i syrefattiga tumörer. Då syrefattiga miljöer är kopplade till utveckling av speciellt aggressiva cancerceller, som tros ligga bakom återfall av tidigare behandlad cancersjukdom, är det speciellt angeläget att utveckla läkemedel som effektivt styr om cancerns ämnesomsättning genom att minska cancerns glykolys utan att slå hårt på den friska kroppens energiförsörjning.

Kanceras projekt bygger på att en specifik hämning av enzymet PFKFB3 resulterar i minskad ämnesomsättning och celltillväxt i syrefattiga cancermiljöer. PFKFB3 är kopplat till detta genom att det är starkt upp-reglerat vid syrebrist genom proteinet HIF (Hypoxi Inducerad Faktor). En hämning av PFKFB3 förväntas svälta och försvaga tumörcellerna genom att minska deras glykolys och celldelning. På detta sätt kan man övervinna nuvarande problem med tumörers motståndskraft mot strålning och kemoterapi. Eftersom PFKFB3 mest finns i vävnader som av och till utsätts för syrebrist, finns god anledning att anta att Kanceras PFKFB3-riktade läkemedel i huvudsak kommer att påverka tumören medan frisk vävnad lämnas mindre påverkad.

Aktuell status – Syntetisk hämmare av PFKFB3
Kancera har i egna studier bekräftat att behandlingssynergi
kan uppnås i laboratoriet då behandling med PFKFB3-hämmare
kombineras med cisplatin. Cisplatin är ett cellgift som
utgör grunden till behandling av flera svåra cancerformer, inklusive
lungcancer. Kancera har även rapporterat bromsande
effekt av Kanceras PFKFB3-hämmare på tumörtillväxt i en
djur-studie av cancer i bukspottkörtel. Kancera har genom
omfattande kristallografistudier etablerat sig som en internationell
ledare i strukturbaserad design av läkemedel riktade
mot PFKFB och registrerat två oberoende patentansökningar
som omfattar Kanceras PFKFB-hämmare. Nästa steg i projektet
är att åstadkomma ett mer effektivt upptag av PFKFB-hämmarna
in i tumören.
Kancera samarbetar för närvarande med Professor Thomas Helledays grupp på Science For Life Laboratoriet vid Karolinska Institutet för att öka kunskapen om biologin kring PFKFB3, Syftet är att påvisa hur Kanceras PFKFB3-hämmare bäst utnyttjas för att nå önskvärd effekt mot cancer.
Inför val av läkemedelskandidat avser Kancera att förbättra de
egenskaper i PFKFB-hämmaren som bestämmer hur effektivt
den når fram och in i tumören. En kemiplan för detta har
lagts fram som kräver cirka ett års arbete. Tills vidare sker
emellertid inga ytterligare investeringar av betydelse i
PFKFB-projektets kemiutveckling i avvaktan på den pågående biologiska valideringen av PFKFB3-biologin.

COPYRIGHT 2010 KANCERA AB, KAROLINSKA INSTITUTET SCIENCE PARK, BANVAKTSVÄGEN 22, 171 48 SOLNA. TEL: 08-50 12 60 80 Webbplatspolicy